Измайловский проспект начал свою историю в 1740-х годах. Располагается он от набережной реки Фонтанки до набережной Обводного канала. Параллельно существовало название Большой Измайловский проспект. С 1792 по 1828 год он иногда включался в состав Вознесенского проспекта.
Ранее с 6 октября 1923 года по 13 января 1944 года носил название проспект Красных Командиров. Переименование произошло для искоренения дореволюционных понятий и замены их на советские.
Современное название было получено в 1798 году благодаря Измайловскому полку, расквартированному тогда по обеим сторонам проспекта (дома 2—12 и 9—17, сохранились частично). Сам полк, который находился в Петербурге с 1731 года, был назван в честь подмосковного села Измайлова – родовой вотчины династии Романовых.
До наших дней частично сохранились казармы, построенные в 1798 году по проекту Фёдора Волкова. Казармы были не однократно перестроены, а именно: дома № 6, 8, 9, 12, 13, 15 и 17). Дом № 2 был перестроен под казарму в 1806 году архитектором Луиджи Руска, позднее также частично перестроен и надстроен.
Полк участвовал в русско-турецких войнах 1735–1739 и 1877–1878 годов, русско-шведских войнах 1741–1743, 1788–1790, 1808–1809 годов, сражениях под Аустерлицем в 1805 году, Фридландом в 1807 году, в Отечественной войне 1812 года. Однако особенно полк отличился в Бородинском сражении в 1812 году и в битве при Кульме в 1813-м. В 1825-м часть личного состава полка участвовала в подавлении восстания декабристов.
В Первую мировую войну измайловцы сражались на юго-западном фронте. Солдаты Измайловского полка приняли участие в Февральской революции 1917 года, а 24 октября того же года они стали на сторону большевиков и овладели Балтийским вокзалом. Во время мятежа Керенского – Краснова измайловцы занимали позиции на Пулковских высотах.
Тем не менее революционные заслуги не спасли полк от расформирования. С целью создания новой Рабоче-Крестьянской Красной Армии нарком по военным делам Л. Д. Троцкий приказом от 27 марта 1918 года расформировал Измайловский полк.
6 октября 1923 года исчез с карты Петрограда и Измайловский проспект. Сохранив военный характер названия, его переименовали в проспект Красных Командиров. Однако под этим именем проспект просуществовал чуть больше двадцати лет.
13 января 1944 года, за две недели до полного снятия блокады Ленинграда, Измайловскому проспекту было возвращено историческое наименование.